Estudios indican que la sustancia puede prevenir la depresión en adultos y erigirse en factor de riesgo de epilepsia durante la vida intrauterina.
Por Karina Toledo, desde Río de Janeiro
13 de agosto de 2015.-Agência FAPESP – La diferencia entre el remedio y el veneno reside a menudo en la dosis, según el dicho. En el caso de la cafeína, puede residir también en la edad de quien la consume. Mientras que en individuos adultos la sustancia parece proteger el cerebro contra los daños causados por el estrés, que pueden desencadenar cuadros depresivos, en la vida intrauterina puede obstaculizar el desarrollo cerebral y erigirse en factor de riesgo de enfermedades tales como la epilepsia.
Estas conclusiones surgen de estudios realizados con ratones y presentados durante la novena edición del Congreso Mundial sobre el Cerebro (IBRO 2015), realizado en Río de Janeiro, en Brasil, entre los días 7 y 11 de julio.
En este trabajo coordinado desde hace cerca de 15 años por Rodrigo Cunha, de la Universidad de Coimbra, en Portugal, el objetivo consiste en investigar en qué medida la cafeína puede prevenir el desarrollo de la depresión, una enfermedad que afecta a alrededor del 15% de la población y es la primera causa de incapacidad, según la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El equipo de científicos, conformado por colaboradores que actúan en Alemania, Estados Unidos y Brasil, sometió a dos grupos de ratones a situaciones de estrés crónico e imprevisible durante el transcurso de tres semanas. Uno de los grupos empezó a recibir cafeína en el agua que bebía dos semanas antes del experimento. Los exámenes mostraron que la concentración de la sustancia hallada en el torrente sanguíneo de los animales era equivalente a la de un humano adulto que consume entre dos y tres tazas de café por día.
“Intentamos reproducir en el modelo animal aquello que todos los humanos sentimos en los momentos de la vida en que todo anda mal. Se descompone el coche, se pierde el empleo, se termina una relación amorosa, se descubre que un amigo tiene cáncer. Todo es una desgracia y suele ocurrir que ese conjunto de situaciones dé origen a un cuadro depresivo”, comentó Cunha en entrevista a Agência FAPESP.
En el modelo animal, el estrés se inducía mediante situaciones tales como agitar la caja en donde se encontraban los ratones durante algunos segundos, privarlos de comida temporalmente, darles baños de agua fría o aplicarles pequeñas descargas eléctricas en las patas.
Se les aplicó una batería de test bioquímicos, neuroquímicos, electrofisiológicos y conductuales tras el período del experimento, con el objetivo de evaluar factores indicativos de depresión en ambos grupos.
“Como los animales no pueden decir si están o no están deprimidos, evaluamos su comportamiento mediante una bateria de test estándar”, comentó Cunha.
Una de las pruebas consiste en poner al animal en una situación de nado forzado durante algunos minutos. En condiciones normales, el roedor intenta escapar a toda costa. Pero un ratón deprimido suele desistir rápidamente y empieza a boyar. “Es como si esperase que la vida resolviera su problema”, comentó Cunha.
Los roedores deprimidos también demuestran menos interés en esforzarse por llegar a una bebida azucarada (pérdida de placer o anhedonia), tienen déficit de memoria y se vuelven más retraídos en momentos de interacción social.
También se midió el nivel de corticosteroide –el equivalente en los animales al cortisol, la hormona del estrés– de algunas proteínas que suelen aparecer alteradas en cuadros depresivos y el flujo de información en determinados circuitos neuronales.
“Observamos que la información sigue fluyendo normalmente; lo que cambia en la depresión es el sentido que se le da a la información que llega. La capacidad de adaptarse rápidamente en función de pistas externas parece perdida en los animales deprimidos”, comentó Cunha.
Con base en los resultados de los test, los científicos arribaron a la conclusión de que el grupo tratado con cafeína exhibió una cantidad significativamente menor de síntomas depresivos con relación al grupo de control. El paso siguiente consistió en caracterizar el blanco molecular responsable de ese efecto observado.
“Nuestros estudios anteriores mostraban que la cafeína se une a un receptor celular denominado A2A para adenosina, y pretendíamos demostrar que, al manipular farmacológicamente o genéticamente ese receptor, lograríamos interferir en los resultados”, dijo el investigador.
El receptor A2A, existente en grandes cantidades en las neuronas, se une a una sustancia denominada adenosina, uno de los componentes de la molécula de ATP (trifosfato de adenosina), que es esencial para el metabolismo energético.
“Cuando se produce una situación de estrés o cualquier disfunción en el sistema nervioso, hay un consumo mayor de ATP y, consiguientemente, una mayor liberación de adenosina. La adenosina en exceso se une a los receptores A2A y desencadena un efecto en cascada que hace que ese sistema trabaje aún peor”, comentó Cunha.
Como la cafeína también se une al receptor A2A, añadió el investigador, bloquea la ligazón con la adenosina, impide el efecto en cascada y reequilibra el sistema. “Por eso cuando estamos cansados y consumimos cafeína, por ejemplo, nos sentimos más alertas. La cafeína también aumenta la tolerancia a varias señales que pueden causar hiperirritabilidad en el individuo”, explicó Cunha.
En uno de los experimentos, el grupo le administró al mismo modelo animal el fármaco istradefilina, que también inhibe la acción del receptor A2A y ha venido empleándose en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Es ese caso, también se observó en el grupo de ratones tratados un menor desarrollo de síntomas depresivos en comparación con el grupo de control.
“Bloqueamos el gen que expresa el receptor A2A para demostrar que eso generaba el mismo efecto protector que la cafeína. También lo desactivamos únicamente en neuronas principales para demostrar que el efecto que observamos está presente directamente en las neuronas y no depende de la interacción con otros sistemas”, explicó.
Los resultados más recientes de la investigación se dieron a conocer en mayo pasado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences. A juicio de Cunha, estos hallazgos corroboran lo que ya había quedado demostrado en estudios epidemiológicos con humanos.
“En uno de esos estudios se les realizó un seguimiento durante varios años a más de 50 mil enfermeras de Hawái, una isla donde todos tienen estilos de vida y de alimentación muy similares. Y se arribó a la conclusión de que las que consumían cafeína exhibían una menor necesidad de ayuda desde el punto de vista psiquiátrico”, comentó Cunha.
Con todo, el investigador hace hincapié en que se deben realizar nuevos estudios para validar al receptor A2A como un blanco terapéutico en humanos.
“El gran problema de transponer esa información al hombre radica en que somos siempre más complicados. El receptor es una proteína compuesta por una cadena de aminoácidos, y esa cadena puede tener pequeñas variaciones de acuerdo con cada individuo. A esto lo denominamos polimorfismo genético y es lo que hace que las personas sean más o menos sensibles a la cafeína”, explicó Cunha.
El grupo de Coimbra también investiga si la inhibición del receptor A2A puede prevenir las modificaciones cognitivas asociadas a enfermedades tales como el Alzheimer.
“En estudios anteriores con modelos animales de Alzheimer, observamos que, cuando empiezan los problemas mnémicos, la cantidad de receptores A2A aumenta considerablemente. Esto parece constituir una de las causas de la patología y representa también una oportunidad de tratamiento”, dijo.
El otro lado
En el trabajo coordinado por Christophe Bernard en el Institut de Neurosciences des Systèmes (INS), ligado a la Aix-Marseille Université de Francia, se evaluaron los efectos del consumo de cafeína durante la gestación y la lactación en ratones.
También en este caso, las hembras de la especie fueron habituadas a ingerir cafeína en el agua, en concentraciones equivalentes a dos o tres tazas de café por día. Posteriormente, se concretaba el cruzamiento y se les mantenía la oferta de cafeína durante la gestación y el período de lactación.
Los resultados salieron publicados en 2013 en la revista Science Translational Medicine.
“Observamos que la cafeína provoca un retraso en la migración hacia el hipocampo [la región cerebral relacionada con la memoria y la percepción espacial] de un grupo específico de neuronas gabaérgicas [que secretan ácido gamma-aminobutírico]. Éstas llegan al blanco, pero con un retraso de varios días, lo cual obstaculiza el proceso de construcción del cerebro y provoca un desequilibrio”, comentó Bernard en declaraciones a Agência FAPESP.
Este efecto se observó tanto en el análisis del tejido cerebral de ratones como en el de monos, animales que guardan una mayor semejanza con los humanos. Análisis in vitro mostraron que, cuando la cafeína se une al receptor A2A en las neuronas, la velocidad de migración disminuye un 50%. “Esto sugiere que la adenosina es necesaria en el proceso de migración, y ésta es una de las cosas que estamos investigando actualmente”, comentó.
El grupo francés también evaluó los efectos de ese retraso en la migración neuronal en las crías, y luego en los ratones adultos.
“Como consecuencia del desequilibrio ocasionado por el atraso de las neuronas, las crías se volvieron más susceptibles a padecer epilepsia y convulsiones febriles. Exhiben un límite de tolerancia al aumento de la temperatura corporal alrededor 1,5 ºC menor”, comentó Bernard.
Al evaluar a los ratones adultos, los científicos notaron que faltaba otro grupo distinto de neuronas gabaérgicas, lo cual causaba nuevamente un desequilibrio en el funcionamiento del cerebro.
“Test de conducta mostraron que la memoria espacial de estos animales es menos eficiente que la de los ratones del grupo de control. Es un efecto sutil, pero está presente. Por supuesto que si la cafeína estuviese causando algo realmente malo en el cerebro, todos nosotros ya lo sabríamos”, dijo.
Bernard aboga por la necesidad de que los profesionales de la salud investiguen el consumo materno de cafeína durante la gestación cuando atiendan en los hospitales a niños con crisis convulsivas. “Así podríamos intentar ver si existe también en humanos una correlación entre el consumo de cafeína y el aumento de la probabilidad de padecer epilepsia.”
El límite de seguridad
La cafeína se encuentra presente no solamente en el café, sino también en diversos tipos de té, refrescos, chocolates y bebidas energéticas, es por lejos la sustancia psicoactiva más consumida en el mundo y no existe un consenso acerca de cuál sería el límite diario de seguridad.
De acuerdo con un informe publicado en mayo pasado por el comité científico de la European Food Safety Authority (EFSA), el consumo de hasta 400 mg diarios (alrededor de cuatro tazas de café) por individuos adultos con 70 kg promedio de peso y que no sean gestantes, no revestiría riesgos significativos para la salud. Para mujeres embarazadas o lactantes, el valor presuntamente seguro sería de 200 mg diarios.
Bernard defiende la necesidad de realizar estudios clínicos que confirmen si la cantidad de 200 mg al día es efectivamente segura para el desarrollo cerebral durante la gestación, o si puede representar un factor de riesgo para el desarrollo de patologías en la vida adulta.
“En el trabajo de 2013, estudiamos únicamente el hipocampo. Ahora estamos observando el cerebro más globalmente y viendo qué otras regiones, como la corteza por ejemplo, también se ven afectadas, al menos en ratones. En un modelo animal de Alzheimer, estamos investigando si el consumo de cafeína durante la gestación puede facilitar de alguna manera el desarrollo de la enfermedad”, comentó.
